Острова были открыты португальскими мореплавателями между 1469 и 1471 годами. Первое поселение на острове Сан-Томе было основано в 1493 году португальцем Алвару Каминья, который получил эту землю в качестве дара от португальской короны. Подобным же образом в 1500 году был заселён остров Принсипи. К середине XVI века при помощи рабского труда африканцев португальцы превратили эти острова в крупнейших поставщиков сахара на европейские рынки.
Через 100 лет производство сахара спало, и к середине XVII века Сан-Томе представлял собой лишь порт для временной стоянки судов. В начале XIX века здесь стали культивировать какао и кофе. Хорошие вулканические почвы позволяли получать богатые урожаи, и практически вся пригодная для обработки территория островов была занята плантациями. К 1908 году Сан-Томе стал крупнейшим производителем какао в мире.
Система плантационного хозяйства основывалась на жестокой эксплуатации наёмных рабочих с африканского континента (в частности, из Анголы). Хотя Португалия официально отменила рабство ещё в 1876 году, условия работы на плантациях были близки к рабским. Это приводило к волнениям, самое крупное из которых произошло в 1953 году, когда сотни рабочих-африканцев погибли в столкновениях с португальскими плантаторами.
В 1960 году небольшой группой выходцев с Сан-Томе был создан Комитет освобождения Сан-Томе и Принсипи, базировавшийся в соседнем Габоне. В 1972 году комитет был преобразован в Движение за освобождение Сан-Томе и Принсипи (МЛСТП).
После победы Революции гвоздик в Португалии её новое правительство вступило в переговоры с руководителями национально-освободительных движений в португальских колониях. В ноябре 1974 года в Алжире была проведена встреча между представителями Португалии и МЛСТП, в результате которой было подписано соглашение о предоставлении 12 июля 1975 года Сан-Томе и Принсипи независимости. В декабре 1974 года было создано переходное правительство с участием представителей МЛСТП и Португалии, а 12 июля 1975 года была провозглашена независимая Демократическая Республика Сан-Томе и Принсипи.